Neue Proteine könnten erklären, warum Amyloid beta bei Alzheimer Hirnschäden verursacht

Trotz jahrzehntelanger Forschung bleibt die unmittelbare Ursache der Hirnschädigung bei Alzheimer hartnäckig ungeklärt. Ein von der Emory University in den USA geleitetes Team könnte nun herausgefunden haben, woran das liegt.

Amyloid-beta-Plaques und Alzheimer im Fokus

Lange richtete sich die Forschung – inzwischen kontrovers diskutiert – auf abnorme Ansammlungen natürlich vorkommender Proteine, die mit dem Fortschreiten von Alzheimer im Gehirn zunehmen: Amyloid-beta-Plaques. Daher untersuchten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nachvollziehbar, ob diese Plaques an der Schädigung von Gehirnzellen beteiligt sind.

Andere Forschende vertreten jedoch aus mehreren Gründen inzwischen die Auffassung, dass diese Plaques eher eine Begleiterscheinung als die Ursache von Alzheimer sein könnten. Laboruntersuchungen deuten etwa darauf hin, dass sie Gehirnzellen nicht unmittelbar schädigen. Auch Therapien, die auf diese Proteine abzielen, blieben hinter den Erwartungen zurück – ein Hinweis darauf, dass weiterhin entscheidende Bestandteile dieser Erkrankung fehlen.

Die aktuellen Ergebnisse scheinen diese Annahme eines bislang übersehenen Faktors zu stützen.

Die Biochemiker Yona Levites und Eric Dammer von der Emory University sowie ihre Kolleginnen und Kollegen fanden Hinweise darauf, dass stattdessen andere Proteine, die sich gemeinsam mit den Plaques ansammeln, für die schwerwiegenden Alzheimer-Symptome verantwortlich sein könnten.

Amyloid-beta-Ablagerungen könnten als Gerüst fungieren, an das sich diese weiteren Moleküle anlagern. Dies könnte zu den beunruhigenden Symptomen wie Verwirrtheit, Kommunikationsproblemen und Gedächtnisverlust führen.

Das Team verglich im Zeitverlauf Proteinkombinationen in Alzheimer-Mausmodellen mit Daten von Menschen. Einige dieser Personen hatten Alzheimer, während andere zwar Plaques im Gehirn aufwiesen, aber keine Alzheimer-Symptome zeigten.

Dabei identifizierten die Forschenden mehr als 20 Proteine, die sich sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen gemeinsam mit Amyloid beta anreicherten.

Weitere Proteine könnten Hirnschäden bei Alzheimer auslösen

Viele dieser Proteine sind Signalmoleküle. Werden sie jedoch in den Plaques festgehalten, senden sie ihre Signale vermutlich am falschen Ort und lösen dort Vorgänge aus, die dort nicht hingehören.

„Mit anderen Worten: Diese zusätzlichen Proteine könnten im Prozess, der zur Hirnschädigung führt, eine wichtige Rolle spielen – und nicht das Amyloid selbst“, erklärt Todd Golde, Biochemiker an der Emory University.

„Nachdem wir diese neuen Proteine identifiziert hatten, wollten wir wissen, ob sie lediglich Marker für Alzheimer sind oder ob sie die tödliche Pathologie der Krankheit tatsächlich verändern können.“

Bei der Kartierung unterschiedlicher Kombinationen dieser Moleküle zeichnete sich ein Muster ab. Die Ansammlung von Amyloid-beta-Plaques ging mit einer Überexpression von zwei weiteren Proteinen einher: Midkine und/oder Pleiotrophin. Beide sind an Entzündungsprozessen im Körper beteiligt.

„Das legt nahe, dass sie die Grundlage für neue Therapien gegen diese schreckliche Hirnerkrankung bilden könnten, die sich über die Jahre hinweg frustrierend therapieresistent gezeigt hat“, sagt Golde.

Die Funktion von Amyloid als Gerüst könnte einige der widersprüchlichen Ergebnisse besser erklären, die jüngere Studien zutage gefördert haben. Zudem besteht eine natürliche Aufgabe von Amyloiden im korrekt funktionierenden Zustand teilweise darin, anderen Mechanismen als Gerüst zu dienen, wie das Team erläutert.

Obwohl die Rolle der zahlreichen anderen verdächtigen Proteine noch untersucht werden muss, zeigten erste Labortests mit Midkine und Pleiotrophin, dass die Moleküle die Plaquebildung beschleunigten.

„Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass die Anreicherung von Proteinen in der Plaque nicht einfach ein Zuschauereffekt ist, sondern Teil der Reaktion auf Amyloid als gefahrenassoziiertes molekulares Muster“, schreiben Levites und Kolleginnen und Kollegen in ihrer Studie.

„Viele Proteine, die mit Amyloid interagieren, könnten an der Beseitigung, Umhüllung und Neutralisierung der Struktur beteiligt sein, um deren Toxizität zu verringern – oder an einer Kombination dieser Vorgänge.“

Dies könnte erklären, weshalb Amyloid-beta-Proteine sowohl an der Schädigung von Nervenzellen beteiligt zu sein scheinen als auch offenbar nicht direkt dafür verantwortlich sind: Entscheidend könnten die jeweils vorhandenen anderen Moleküle sein.

Es gibt jedoch weiterhin andere mögliche Erklärungen, die noch nicht ausgeschlossen wurden, etwa die Theorie, Alzheimer sei eine Autoimmunerkrankung.

„Studien haben die enorme Komplexität der Veränderungen offengelegt, die über Jahrzehnte hinweg in den Gehirnen von Menschen stattfinden, während sich Alzheimer-Pathologien entwickeln“, halten die Forschenden fest.

Ihre Forschung wurde in Cell Reports Medicine veröffentlicht.