NUMTs im Gehirn könnten die Lebensspanne verkürzen

Fragmente mitochondrialer DNA, die von den Energiezentralen unserer Nervenzellen abgestossen werden, gelangen offenbar viel häufiger als bislang angenommen in unser Kerngenom. Das könnte das Risiko erhöhen, dass unser Gehirn lebensbedrohliche Erkrankungen entwickelt.

Eine Untersuchung eines von der Columbia University in den USA geleiteten Forschungsteams ergab, dass Menschen mit einer höheren Zahl nukleärer mitochondrialer Insertionen – kurz NUMTs (ausgesprochen „New-Mites“) – in ihren Gehirnzellen mit grösserer Wahrscheinlichkeit früher sterben als Personen mit weniger DNA-Übertragungen.

Mitochondrien und NUMTs im menschlichen Genom

Mitochondrien funktionieren als Batterien unserer Zellen: Sie erzeugen Energie in einer chemischen Währung, die den Grossteil des Stoffwechselbedarfs unseres Körpers abdeckt. Diese winzigen Kraftwerke waren einst eigenständige mikrobielle Organismen und wurden vor Milliarden Jahren samt ihren Genen von unseren einzelligen Vorfahren übernommen.

Seitdem leben das Erbgut unserer Vorfahren und das der Mitochondrien in einer für beide Seiten vorteilhaften Wohngemeinschaft. Dabei schleusen Mitochondrien nach und nach Seiten ihres Genoms in die genetische Bibliothek des Hauses ein.

Diese unauffällige Wanderung setzt sich bis heute fort.

„Es kommt selten vor, aber etwa bei einer von 4.000 Geburten wird ein neues NUMT in das menschliche Genom integriert“, sagt die Molekularbiologin Kalpita Karan von der Columbia University.

„Dies ist einer von vielen Mechanismen, die von Hefen bis zu Menschen erhalten geblieben sind und über die Mitochondrien mit Kerngenen kommunizieren.“

Für Genealogen, die die mitochondriale Vererbung verfolgen, oder forensische Fachleute, die Familienzuordnungen erstellen, kann eine solche Vermischung von Erbmaterial verwirrend sein.

Medizinische Forschende haben jedoch ein bedenklicheres Problem erkannt: Wenn mitochondriale DNA in unser Genom eingebaut wird, kann sie wichtige Abläufe unterbrechen.

„Die mitochondriale DNA verhält sich ähnlich wie ein Virus, indem sie Schnitte im Genom nutzt und sich dort einfügt, oder wie springende Gene, die als Retrotransposons bekannt sind und sich im menschlichen Genom bewegen“, erklärt der Genetiker Ryan Mills von der University of Michigan, der die Studie gemeinsam mit Martin Picard leitete, einem mitochondrialen Psychobiologen der Columbia University.

Dieses virusähnliche Verhalten aus dem eigenen Körper wurde bereits mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Krebsarten in anderen Körpersystemen in Verbindung gebracht. Zusammen mit Hinweisen darauf, dass NUMTs die Alterung von Hefezellen beschleunigen, veranlasste dies die Forschenden zu der Frage, ob mitochondrialen DNA-Ansammlungen in nichtfortpflanzungsfähigen Zellkernen über ein ganzes Leben hinweg weitere gesundheitliche Folgen haben könnten.

Gehirnzellen sammeln besonders viele mitochondriale DNA-Fragmente

Mithilfe einer Sammlung von Material nach dem Tod, die im Rahmen einer separaten Längsschnittstudie zu neurologischen Problemen bei älteren Menschen erhoben worden war, untersuchte das von Picard und Mills geführte Team verschiedene Bereiche des Gehirngewebes sowie Immunzellen von knapp 1.200 Personen.

Fragmente mitochondrialer DNA wurden nicht nur überraschend häufig in die Chromosomen nichtfortpflanzungsfähiger Körperzellen eingebaut. Einige besonders langlebige Gewebe bewahrten zudem mitochondriale Erinnerungen aus einem ganzen Leben.

Verglichen mit Zellen im Blutkreislauf hatten Gehirnzellen deutlich mehr NUMTs angesammelt. Proben aus dem dorsolateralen präfrontalen Kortex enthielten mehr als fünfmal so viele mitochondriale Insertionen wie Gewebeproben aus dem Kleinhirn.

Besorgniserregend war, dass Menschen mit mehr NUMTs in ihrem Nervenzellgenom eher früher starben: Bei denjenigen, die in jüngerem Alter verstarben, fanden sich pro Lebensjahrzehnt zwei zusätzliche Insertionen im Vergleich zu ihren länger lebenden Altersgenossen.

„Dies deutet erstmals darauf hin, dass NUMTs funktionelle Folgen haben und möglicherweise die Lebensspanne beeinflussen“, sagt Picard.

„Die Anhäufung von NUMTs kann der Liste der Mechanismen genomischer Instabilität hinzugefügt werden, die zu Alterung, Funktionsverlust und Lebensspanne beitragen können.“

NUMT-Anhäufung könnte Alterung und Lebensspanne beeinflussen

Eine Messung der Insertionen in Kulturen menschlicher Hautfibroblasten zeigte, dass im Durchschnitt alle 12.6 Tage ein neues NUMT entstand. Bei Mitochondrien mit belastenden Mutationen stieg diese Rate deutlich an.

Es ist nicht das erste Mal, dass abgestossene Fragmente mitochondrialer DNA im Verdacht stehen, neurologische Schäden zu verursachen. Nun wird jedoch deutlich, dass bereits ihre Aufnahme in unsere genetische Bibliothek eine eigene Form von Chaos auslösen könnte.

Die Untersuchung weiterer Gewebe in einer grösseren Bevölkerungsgruppe könnte zusätzliche Erkenntnisse über die Folgen liefern, wenn Mitochondrien unsere Zellen mit Seiten aus ihrem genetischen Tagebuch füllen.

Doch schon dieser begrenzte Einblick in das genetische Gespräch innerhalb unserer Zellen legt nahe, dass wir die uralte Spannung zwischen diesen beiden alten Mitbewohnern genau beobachten müssen.

Diese Forschung wurde in PLOS Biology veröffentlicht.