Gliom nutzt Mechanotransduktion für sein Wachstum

Von den zahlreichen Formen, die Krebs annehmen kann, zählen Tumoren, die im Gehirn entstehen, zu den am schwierigsten behandelbaren.

Ein besonders gefürchtetes Beispiel sind Tumoren des Typs Gliom. Diese bösartigen Wucherungen gehen von Gliazellen oder deren Vorläuferzellen im Gehirn beziehungsweise Rückenmark aus. Für die schwerste Form – das Glioblastom – liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei lediglich 5 bis 7 Prozent.

Gliome sind unter anderem deshalb so schwer zu behandeln, weil sie zentrale Funktionen des Gehirns gezielt für ihr eigenes Wachstum ausnutzen.

Eine neue, in Nature Neuroscience veröffentlichte Studie hat nun einen Mechanismus aufgedeckt, der diese Ausnutzung ermöglicht. Nach Ansicht der Forschenden könnte seine Identifizierung neue Behandlungsansätze eröffnen.

Gliazellen und die Entstehung von Gliomen

Gliazellen sind keine Nervenzellen, sondern bilden das Stützsystem des Gehirns. Sie übernehmen zahlreiche Aufgaben, die Neuronen unterstützen, darunter deren Isolierung, Schutz und Versorgung.

Zu den Gliazellen gehören Oligodendrozyten. Sie bilden die fetthaltige Myelinscheide, welche Nervenfasern isoliert. Oligodendrozyten entstehen aus Oligodendrozyten-Vorläuferzellen, kurz OPCs, die auf neuronale Aktivität reagieren.

Man geht davon aus, dass viele Gliome aus OPCs hervorgehen. Diese Tumoren behalten dabei einen Teil der Fähigkeit von OPCs, auf neuronale Aktivität zu reagieren. Frühere Untersuchungen zeigten, dass aktive Neuronen ein Protein namens Neuroligin-3 (NLGN3) freisetzen, das die Vermehrung von Gliomzellen fördert.

Unklar war bislang jedoch, wie Gliomzellen NLGN3 genau wahrnehmen und daraus ein Wachstumssignal machen.

NLGN3-CSPG4-PIEZO1: Der Signalweg des Glioms

Um diese Frage zu klären, kultivierte ein Forschungsteam unter Leitung des Bioingenieurs Yoon Seok Kim von der Stanford University – heute an der Eidgenössischen Technischen Hochschule Lausanne – und des Stanford-Neurowissenschaftlers Shawn M. Gillespie aus Patientinnen und Patienten gewonnene menschliche Gliomzellen im Labor.

Anschließend setzten sie NLGN3 als Köder ein, um herauszufinden, welche Proteine aus den Membranen dieser Gliomzellen daran binden.

Dabei fiel besonders ein Protein auf: Chondroitinsulfat-Proteoglykan 4 (CSPG4). Es kommt sowohl auf der Oberfläche von OPCs als auch von Gliomzellen reichlich vor.

Wenn sich NLGN3 an CSPG4 bindet, geschieht etwas Bemerkenswertes: Die Membran der Gliomzelle spannt sich physisch an.

Diese körperliche Veränderung stößt Vorgänge im Zellinneren an. Denn die höhere Membranspannung aktiviert einen Ionenkanal namens PIEZO1. Die Umwandlung einer physikalischen Kraft in eine biologische Reaktion wird als Mechanotransduktion bezeichnet.

Der dadurch ausgelöste Ionenstrom aktiviert Signale innerhalb der Zelle, die die Vermehrung von Gliomzellen vorantreiben.

Danach untersuchte das Team, ob PIEZO1 das Wachstum von Gliomen tatsächlich beeinflusst. Mittels Geneditierung erzeugten die Forschenden aus Patientinnen und Patienten gewonnene Gliomzellen ohne PIEZO1. Diese implantierten sie in Mäusegehirne und verglichen sie mit ansonsten vergleichbaren Zellen, bei denen PIEZO1 erhalten war.

Vier Wochen später vermehrten sich die Gliomzellen ohne PIEZO1 deutlich weniger stark als jene mit intaktem Kanal.

Warum gesunde OPCs denselben Mechanismus nutzen

Nun wollten die Forschenden verstehen, weshalb die NLGN3-CSPG4-PIEZO1-Maschinerie überhaupt existiert.

Sie wandten sich wieder gesunden OPCs zu und stellten fest, dass derselbe Mechanismus dort aktiv ist. NLGN3 bindet an CSPG4 und aktiviert damit PIEZO1, doch die Signalübertragung im Zellinneren hat eine andere Wirkung.

Statt OPCs zur Vermehrung zu bringen, sorgt dieser Signalweg dafür, dass die Zellen unreife OPCs bleiben: Ihre Reifung zu Oligodendrozyten wird unterdrückt. Das könnte dem Gehirn helfen, einen gesunden Vorrat an OPCs aufrechtzuerhalten.

Zur Bestätigung entfernten die Forschenden NLGN3 bei OPCs von Mäusen genetisch. Daraufhin sank der OPC-Vorrat im Corpus callosum um rund 30 Prozent.

Die Krebszellen entwickeln ihre Maschinerie also nicht vollständig neu. Stattdessen übernehmen sie die normalen Mechanismen des Gehirns und verändern sie für ihre eigenen Zwecke.

Dadurch ergibt sich für die Wissenschaft eine mögliche neue Schwachstelle von Gliomen, die weiter untersucht werden kann: ihre Abhängigkeit von mechanosensitiver Signalübertragung.

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Dass Krebs so schwer behandelbar sein kann, zeigt sich jedoch auch hier: Ein Eingriff müsste mit Vorsicht erfolgen. Da gesunde Gehirnzellen diese Maschinerie ebenfalls nutzen, dürfte eine Therapie erfordern, den Krebs zu hemmen, ohne die normale OPC-Population zu beeinträchtigen.

„Die hier vorgestellten Befunde unterstreichen die entscheidende Rolle eines NLGN3-CSPG4-Mechanotransduktionswegs im Zusammenspiel zwischen neuronaler Aktivität und Gliomprogression und erweitern das Verständnis eines zentralen mechanistischen Signalwegs, über den Gliome neuronale Signale für ihr Wachstum ausnutzen“, schreiben die Forschenden.

„Die Identifizierung der Mechanotransduktion als wichtigem Vermittler in diesem Prozess weist auf neue therapeutische Möglichkeiten hin und verdeutlicht das Potenzial, mechanosensitive Signalwege bei Gliomen und möglicherweise auch bei anderen Krebsarten gezielt anzugreifen.“

Die Ergebnisse wurden in Nature Neuroscience veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Peter Dockrill auf Fakten geprüft und von Peter Dockrill redigiert. Wir sind stolz auf unseren Prozess, aber auch nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, teilen Sie ihn uns bitte mit.