Tumor-Makrophagen werden direkt im Körper zu Krebsbekämpfern

Eine direkt in Tumoren injizierte Therapie hat die dort bereits vorhandenen Immunzellen im Körper selbst in aktive, gegen Krebs gerichtete Zellen umgewandelt.

Der Befund verändert die Sicht auf Tumoren: Statt nur passive Zielstrukturen zu sein, könnten sie zu Orten werden, an denen Immunzelltherapien direkt entstehen, anstatt andernorts hergestellt zu werden.

Tumoren aktivieren die Immunabwehr

In soliden Tumoren nahmen ansässige Immunzellen den therapeutischen Wirkstoff auf und begannen, Proteine herzustellen, durch die sie Krebszellen erkennen und angreifen konnten.

Forschende des Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) zeigten diese Umwandlung innerhalb von Tumoren.

Professor Ji-Ho Park und sein Team dokumentierten, wie Immunzellen sich von unterdrückten Beobachtern zu aktiven Zerstörern wandelten.

Der Effekt spielte sich direkt im Tumor ab: Immunzellen, deren Aktivität unter dem Druck der Krebserkrankung normalerweise nachlässt, hielten stattdessen über längere Zeit einen gezielten Angriff aufrecht.

Da die Umprogrammierung lokal erfolgte, wurden zugleich die klaren Grenzen der Einsatzmöglichkeiten und die anschliessenden Herausforderungen bei der Verabreichung deutlich.

Tumoren behindern Behandlungen

Solide Tumoren in Lunge, Leber oder Magen halten Immunzellen häufig an ihren Rändern fest, während der Krebs im Inneren weiterwächst.

Dichtes Gewebe, hoher Druck und verwobene Stützfasern schränken ihre Bewegung ein, weshalb selbst wirksame Immunmedikamente sich nur schwer verteilen.

Einer Übersicht zufolge erreichten lediglich 1-2% der CAR-T-Zellen – auf Krebsziele ausgerichtete, gentechnisch veränderte T-Zellen – die Tumorkerne.

Diese physikalischen und chemischen Hürden erklären mit, weshalb viele Immuntherapien bei Blutkrebs vielversprechend wirken, in festen Tumormassen jedoch an Wirkung verlieren.

Immunzellen prägen Tumoren

Viele Tumoren enthalten grosse Mengen an Makrophagen, beweglichen Immunzellen, die Zellreste aufnehmen und Verstärkungssignale aussenden; mitunter machen sie beinahe die Hälfte der Tumormasse aus.

Innerhalb eines Tumors kann Krebs diese Zellen dazu drängen, Entzündungen abzuschwächen. Dadurch wird die Aufnahmefähigkeit gebremst, mit der Krebszellen beseitigt werden könnten.

Greifen Makrophagen nicht mehr an, können sie das Tumorwachstum sogar fördern, indem sie die Blutversorgung beeinflussen und andere Immunzellen unterdrücken.

Die Umprogrammierung dieser lokalen Zellgruppe ist deshalb bedeutsam, weil sie eine bereits vorhandene Schwäche solider Tumoren in einen möglichen Vorteil verwandelt.

Immunzellen lernen die Krebserkennung

Die Behandlung verschaffte Immunzellen im Tumor die Möglichkeit, Krebszellen von gesundem Gewebe zu unterscheiden.

Nachdem Makrophagen im Tumor das injizierte Medikament aufgenommen hatten, bildeten sie ein neues Oberflächenprotein, das Krebszellen zur Zerstörung kennzeichnete.

Die Anleitung lieferte eine vorübergehende genetische Botschaft im Wirkstoff, die die Zellen steuerte, ohne sie dauerhaft zu verändern.

Weil sich diese Immunzellen bereits frei durch solide Tumoren bewegen, umging der Ansatz Zugangsbarrieren, welche viele bestehende Immuntherapien begrenzen.

Übertragung genetischer Botschaften

Um mRNA in die passenden Zellen einzuschleusen, waren Lipidnanopartikel erforderlich: winzige fettbasierte Kapseln, die die empfindliche genetische Fracht schützen.

Ihre Beschichtung unterstützte die Zellen bei der Aufnahme des Pakets und setzte anschliessend mRNA frei, die von der zellulären Maschinerie gelesen und in Proteine übersetzt werden konnte.

Durch die direkte Injektion in Tumoren lenkten die Forschenden einen grösseren Anteil der Dosis zu den Makrophagen, die bereits in diesem Gewebe vorhanden waren.

Diese lokale Verabreichung verringerte den Bedarf an aufwendiger Zellherstellung, band den Ansatz jedoch zugleich an Tumoren, die Ärztinnen und Ärzte erreichen können.

Auslösung einer Immunantwort

Die Therapie enthielt ausserdem ein eingebautes Signal, das den Immunzellen mitteilte, dass etwas nicht stimmt und eine aktive Reaktion erforderlich ist.

Nachdem dieses Signal aktiviert worden war, setzten Makrophagen chemische Botenstoffe frei. Diese zogen weitere Immunzellen an und hielten deren Aufmerksamkeit auf den Tumor gerichtet.

Dieser zusätzliche Impuls war wichtig, weil Tumoren solche Warnsignale üblicherweise unterdrücken und Krebs dadurch auch bei vorhandenen Immunzellen weiterwachsen kann.

Eine Verstärkung der Immunwarnsignale im Tumor kann jedoch ebenfalls Nebenwirkungen wie Schwellungen oder Schmerzen auslösen. In künftigen Studien wird daher eine sorgfältige Kontrolle entscheidend sein.

Ergebnisse aus Mausstudien

Bei Melanomen von Mäusen – einem aggressiven Hautkrebs, der sich rasch ausbreiten kann – verlangsamten die Injektionen das Tumorwachstum.

Die umgewandelten Makrophagen griffen Krebszellen unmittelbar an und aktivierten nahe gelegene Immunzellen, sodass sich mehr Abwehrzellen am Behandlungsort sammelten.

Bei einigen Mäusen erreichte die Immunreaktion auch Tumoren, die keine Injektion erhalten hatten, was auf Wirkungen über die behandelte Stelle hinaus hindeutet.

Da Mäuse und Menschen unterschiedlich reagieren, schaffen die Ergebnisse eine Grundlage für sorgfältige Sicherheitsprüfungen und nicht für eine unmittelbare klinische Anwendung.

Schnellere Immuntherapie

Zelltherapien benötigen oft Wochen, weil Labore Zellen zunächst entnehmen, verändern und vermehren müssen, bevor sie infundiert werden.

Die Veröffentlichung aus dem Jahr 2025 in Band 19, Ausgabe 48, beschrieb eine Abkürzung: Makrophagen werden direkt vor Ort programmiert, während die Tumoren den Prozess ermöglichen.

„Diese Studie stellt ein neues Konzept der Immunzelltherapie vor, bei dem krebsbekämpfende Immunzellen direkt im Körper der Patientinnen und Patienten erzeugt werden“, sagte Professor Park.

Risiken vor Studien am Menschen

Auch eine lokale Umprogrammierung der Immunabwehr kann unerwünschte Folgen haben, da veränderte Makrophagen auf das falsche Ziel reagieren und gesunde Zellen schädigen könnten.

Die Auswahl des Ziels ist entscheidend, denn Tumoren teilen einige Oberflächenmarker mit normalem Gewebe, insbesondere in Organen wie der Leber.

Der Ansatz beruht zudem auf mRNA, weshalb der eingebaute Rezeptor mit der Zeit verschwinden sollte; die geeigneten Dosierungsintervalle sind jedoch noch unklar.

Um festzustellen, wo dieser Ansatz die Grenzen von CAR-T überwinden kann, benötigen Forschende grössere Tierstudien und sorgfältig angelegte frühe Studien am Menschen.

Die Umwandlung von Tumor-Makrophagen in entwickelte Kämpfer sowie die Verstärkung lokaler Warnsignale könnten Zelltherapien gegen schwer behandelbare solide Krebserkrankungen praktikabler machen.

Nun sind Studien erforderlich, die Sicherheit, Dauerhaftigkeit und Antigenauswahl prüfen sowie Injektionsstellen bei verschiedenen Krebsarten vergleichen.