Zöliakie: McMaster-Studie enthüllt die Schlüsselrolle der Darmschleimhaut

Bei etwa einem von hundert Menschen können Lebensmittel, die selbst geringste Mengen Gluten enthalten, erhebliche Beschwerden im Darm auslösen.

Zwar lässt sich eine Kette immunologischer Reaktionen bis zu genetischen Ursachen zurückverfolgen, doch auch mehrere weitere Faktoren tragen dazu bei. Deshalb ist es schwierig, die genaue Abfolge der Ereignisse zu entschlüsseln, durch die eine Reaktion auf Gluten entsteht.

Mithilfe transgener Mäuse hat ein internationales Forschungsteam unter Leitung von Wissenschaftlern der McMaster University in Kanada nun eine entscheidende Funktion der Zellen in der Darmschleimhaut identifiziert. Die Erkenntnis beschreibt einen wichtigen Zwischenschritt, der zu neuen Therapien führen könnte.

Zöliakie und die Reaktion auf Gluten

Zöliakie ist im Kern eine Autoimmunerkrankung, die durch das Vorhandensein einer Gruppe struktureller Proteine namens Gluten im Darm ausgelöst wird.

Der Verzehr von praktisch allen Lebensmitteln aus Weizen, Gerste oder Roggen – also von den meisten Backwaren, Broten und Nudeln – kann bei Betroffenen Blähungen, Schmerzen, Durchfall, Verstopfung sowie mitunter Reflux und Erbrechen verursachen.

Bislang lassen sich die Beschwerden nur vermeiden, indem die auslösenden Lebensmittel gemieden werden.

„Die einzige Möglichkeit, Zöliakie heute zu behandeln, besteht darin, Gluten vollständig aus der Ernährung zu streichen“, sagt Elena Verdu, Gastroenterologin an der McMaster University. „Das ist schwer umzusetzen, und Experten sind sich einig, dass eine glutenfreie Ernährung nicht ausreicht.“

Rund 90 Prozent der Menschen mit dieser Diagnose tragen ein Genpaar, das für ein Protein namens HLA-DQ2.5 kodiert. Von den übrigen 10 Prozent besitzt die Mehrheit ein ähnliches Protein, HLA-DQ8.

Wie andere Arten von HLA-Proteinen – HLA steht für humane Leukozytenantigene – präsentieren diese Proteine auf einer Klasse von Immunzellen Bruchstücke eingedrungener Erreger wie makabre Trophäen. Damit warnen sie andere Abwehrgewebe, aufmerksam zu bleiben.

Bei HLA-DQ2.5 und HLA-DQ8 sind die Proteine speziell dafür geformt, schwer verdauliche Stücke von Glutenpeptiden zu binden und zerstörerische T-Zellen zur Jagd anzuregen.

Leider können diese Signale Bedrohungen nicht eindeutig von ähnlich aussehenden körpereigenen Materialien unterscheiden. Menschen mit diesen Genen haben daher ein erhöhtes Risiko für verschiedene Autoimmunerkrankungen.

Die Schlüsselrolle der Darmschleimhaut bei Zöliakie

Allerdings entwickelt nicht jeder Mensch, der HLA-DQ2.5 oder HLA-DQ8 bildet, eine Immunerkrankung wie Zöliakie. Damit dies geschieht, müssen die zerkleinerten Glutenbestandteile zunächst durch ein Transportenzym, das an das Peptid bindet und es so verändert, dass es noch besser erkennbar wird, durch die Darmwand transportiert werden.

Die Zellen der Darmwand setzen dieses Transportenzym in den Darm frei und spielen somit offensichtlich in den frühen Stadien der Erkrankung eine entscheidende Rolle. Zudem bilden sie die Proteinfamilie, zu der HLA-DQ2.5 und HLA-DQ8 gehören; diese wird üblicherweise durch Entzündungsreaktionen im Darm reguliert.

Bislang war jedoch unklar, wie diese Ausgangsbasis für Zöliakie innerhalb der Krankheitsentstehung tatsächlich funktioniert.

Um dieses wichtige Kettenglied genauer zu untersuchen, überprüfte das Team die Bildung des wichtigsten Immunkomplexes in den Zellen, welche den Darm von Menschen mit behandelter und unbehandelter Zöliakie auskleiden. Zusätzlich untersuchten sie Mäuse, die die menschlichen Gene für HLA-DQ2.5 trugen.

Anschließend erzeugten die Forschenden aus den Darmzellen der Mäuse funktionsfähige lebende Darmmodelle, sogenannte Organoide. So konnten sie die Bildung der Immunproteine aus nächster Nähe analysieren. Die Organoide wurden sowohl Entzündungsreizen als auch vorverdautem und intaktem Gluten ausgesetzt.

„Dadurch konnten wir die konkrete Ursache-Wirkungs-Beziehung eingrenzen und genau nachweisen, ob und wie die Reaktion stattfindet“, sagt Tohid Didar, Biomedizintechniker an der McMaster University.

Dabei zeigte sich, dass die Zellen der Darmschleimhaut nicht lediglich passive Beobachter waren, die bei einem fehlgeleiteten Versuch, den Körper von Gluten zu befreien, Kollateralschäden erlitten. Vielmehr fungierten sie als zentrale Akteure: Sie präsentierten gluten-spezifischen Immunzellen unmittelbar eine Mischung aus Glutenfragmenten, die von Darmbakterien und Transportenzymen aufgespalten worden waren.

Das Wissen darüber, welche Gewebe beteiligt sind und wie entzündungsfördernde Mikroben ihre Aktivität verstärken, eröffnet Forschenden neue Ansatzpunkte für künftige Behandlungen. Dadurch könnten weltweit Millionen Menschen möglicherweise ein oder zwei glutenhaltige Gebäckstücke genießen, ohne Beschwerden befürchten zu müssen.

Die Studie wurde in Gastroenterology veröffentlicht.