Toxoplasma gondii könnte therapeutische Proteine ins Gehirn transportieren

Ein Parasit, der die Blut-Hirn-Schranke überwinden und die Gehirne seiner Wirte infizieren kann, könnte eines Tages wichtige Wirkstoffe gezielt dorthin transportieren.

Toxoplasma gondii – ein Parasit, der in fast allen warmblütigen Lebewesen auf der Erde vorkommt – könnte gentechnisch so verändert werden, dass er therapeutische Proteine in Gehirnzellen einschleust. Dadurch könnten neue Behandlungsmöglichkeiten für Erkrankungen entstehen, deren Zielstrukturen bislang nur schwer erreichbar sind.

Der Ansatz wurde sowohl an im Labor gezüchtetem menschlichem Gehirngewebe als auch an lebenden Mäusen mit nur geringen Nebenwirkungen erprobt. Das zeigt, dass das Konzept grundsätzlich umsetzbar ist. Mit weiterer Forschung und Anpassung könnte es zudem breiter eingesetzt werden, etwa für die Erforschung des Gehirns.

„In dieser Studie zeigen wir, dass T. gondii genutzt werden kann, um viele der Herausforderungen bei der Proteinabgabe für Forschungs- und Therapieanwendungen zu bewältigen“, schreibt ein von der Neurowissenschaftlerin Shahar Bracha vom Massachusetts Institute of Technology geleitetes Team.

„Wir zeigen den Einsatz von T. gondii als vielseitiges Abgabesystem in kultivierten Fibroblasten, in vitro differenzierten Neuronen, primären Neuronen, menschlichen Gehirnorganoiden und in vivo bei Mäusen und charakterisieren Faktoren, die Abgabemuster unter verschiedenen Bedingungen beeinflussen.“

Die Blut-Hirn-Schranke als Hindernis für therapeutische Proteine

Wie ihr Name nahelegt, trennt die Blut-Hirn-Schranke die Blutgefäße vom Hirngewebe und vom zentralen Nervensystem. Sie verhindert damit, dass unerwünschte Stoffe aus dem Blut in diese Bereiche gelangen.

Grundsätzlich ist das vorteilhaft. Da die Barriere jedoch für hydrophile und große Moleküle undurchlässig ist, hält sie nahezu sämtliche Proteine ab. Das erschwert die Verabreichung therapeutischer Proteine, die bei Erkrankungen des Gehirns helfen könnten, erheblich.

T. gondii hat Wege gefunden, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren. Für Menschen und andere Tiere ist das an sich keine gute Nachricht.

Der Einzeller verursacht die Toxoplasmose, eine Erkrankung mit unangenehmen Symptomen und teils schwerwiegenden Komplikationen. Bracha und ihre Kolleginnen und Kollegen stellten jedoch eine andere Frage: Was wäre, wenn sich die Fähigkeit von T. gondii, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, sinnvoll nutzen ließe?

Toxoplasma gondii als Transportmittel ins Gehirn

Im zentralen Nervensystem bleibt T. gondii vor allem in Neuronen erhalten und interagiert mit ihnen. Dabei verwendet der Parasit drei verschiedene Organellen, um Stoffe abzusondern. Die Forschenden nahmen zwei dieser Organellen ins Visier und veränderten sie so, dass sie Proteine freisetzen konnten, die bekanntermaßen menschliche neurologische Erkrankungen behandeln.

Um die Funktionsfähigkeit zu überprüfen, erprobte das Team die veränderten T. gondii in mehreren Systemen. Menschliche Gehirnorganoide – im Labor gezüchtete Gewebestrukturen – wurden mit T. gondii behandelt, die darauf ausgelegt waren, MeCP2 abzugeben. Dieses Protein wird zur Behandlung des seltenen Gendefekts Rett-Syndrom eingesetzt, der die Gehirnentwicklung beeinträchtigt und fast immer durch Mutationen im Gen MECP2 verursacht wird.

In diesen Laborgeweben konnte das abgegebene Protein an die DNA der Organoide binden und die Genexpression verändern, verglichen mit Kontrollproben, die unveränderten T. gondii ausgesetzt waren. Die Forschenden werteten dies als erfolgreiche Abgabe eines funktionsfähigen Proteins.

Um zu untersuchen, wie der Vorgang in einem lebenden Organismus funktionieren könnte, infizierte das Team anschließend Mäuse mit den veränderten T. gondii. Kontrollgruppen erhielten entweder nicht veränderte Parasiten oder ausschließlich eine Kochsalzlösung.

Die modifizierten T. gondii infizierten ihre Wirte ebenso effizient wie die unveränderten Parasiten. Zugleich lieferten sie MeCP2 ab und verursachten im Vergleich zur Kochsalz-Kontrollgruppe nur geringe Entzündungen.

Schätzungsweise 25 bis 30 Prozent der Menschen weltweit tragen T. gondii in sich; die meisten von ihnen haben keine Symptome, weshalb die Infektion im Allgemeinen harmlos verläuft. Wenn wir ohnehin mit diesem Parasiten leben, könnte es einen großen Nutzen haben, ihn für uns arbeiten zu lassen.

Die Forschenden gehen davon aus, dass ihre Ergebnisse nicht nur einen neuen Weg zur Behandlung neurologischer Erkrankungen eröffnen. Sie könnten auch ein leistungsfähiges Forschungsinstrument sein, um die Aktivität von Proteinen in Neuronen zu untersuchen.

„Neuronen lassen sich mit bestehenden Methoden besonders schwer gezielt erreichen“, schreiben sie. „Die Fähigkeit von T. gondii, intrazelluläre Proteine zuverlässig in Neuronen abzugeben, unterstreicht sein Potenzial als Forschungswerkzeug.“

Die Studie wurde in Nature Microbiology veröffentlicht.