Flämische APP-Mutation bei Alzheimer enthüllt einzigartige Aβ-Faltung

Die Alzheimer-Krankheit ist außerordentlich schwer zu erforschen: sowohl wegen ihrer Komplexität als auch wegen der vielen unterschiedlichen Ausprägungen bei einzelnen Betroffenen.

Eine Variante von Alzheimer wurde bislang nur in zwei Familien und bei zwei weiteren Personen festgestellt. Ausgelöst wird sie durch die sogenannte flämische Amyloid-beta-Vorläuferprotein-(APP)-Mutation.

Diese genetische Besonderheit beeinflusst die Plaques aus Amyloid-beta-(Aβ)-Proteinen, die sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten ansammeln.

Flämische APP-Mutation und Gefäßablagerungen bei Alzheimer

Die Mutation führt zu einer ungewöhnlich starken Ablagerung von Aβ in und um die Blutgefäße des Gehirns.

Bei den Betroffenen verursachen diese Ablagerungen eine zerebrale Amyloidangiopathie (CAA). Sie steht mit Hirnblutungen in Zusammenhang und führt meist gegen Ende der 50er-Lebensjahre zum Tod.

Die Forschenden untersuchten zunächst Hirnproben von zwei Alzheimer-Patienten; Amyloid-beta-Filamente sind mit Pfeilen markiert. (Khaki et al., Nat. Struct. Mol. Biol. , 2026)

Ein internationales Forschungsteam hat nun in Nature Structural & Molecular Biology beschrieben, auf welche einzigartige Weise sich Aβ-Filamente bei Menschen mit dieser Alzheimer-Form falten.

Zudem fanden die Forschenden heraus, wie diese Faltungsstrukturen den Krankheitsverlauf beeinflussen. Daraus könnten sich neue Möglichkeiten für gezielte Behandlungen ergeben.

„Zusammen definieren unsere Struktur- und Zelldaten eine mit familiärer Alzheimer-Krankheit assoziierte Amyloidfaltung und liefern Einblicke in die molekulare Grundlage der Demenz vom flämischen Typ und von Hirnblutungen“, schreiben die Forschenden in ihrer veröffentlichten Studie.

Die neu entdeckte Z-Faltung der Aβ-Filamente

Für ihre Untersuchung analysierte das Team Hirngewebeproben nach dem Tod von zwei Personen mit Alzheimer – jeweils eine aus jeder der beiden flämischen Familien, die bekanntermaßen von dieser Demenzform betroffen sind.

Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), die eine Auflösung nahezu bis auf Ebene einzelner Atome ermöglicht, legten sie offen, welche Art von Faltung bei der flämischen APP-Mutation entsteht.

Dabei handelte es sich um eine spezifische Z-Form, die Wissenschaftler zuvor noch nie beobachtet hatten. Sie hilft zu erklären, weshalb die daraus hervorgehenden Aβ-Filamente sich an Blutgefäßen sammeln: Die Faltung legt eine bestimmte Aminosäure frei, den als F20-Rest bekannten Baustein. Nach Einschätzung des Teams erleichtert dieser den Filamenten die Wechselwirkung mit Bestandteilen der Blutgefäßwände.

Die einzigartige Protein-Faltung beeinflusst die Filamente, die sie bildet. (Khaki et al., Nat. Struct. Mol. Biol. , 2026)

Das Team klärte außerdem, wie diese Faltung zustande kommt. Durch die Mutation verliert Aβ eine einzelne Methylgruppe, was die Bildung dieser Struktur offenbar begünstigt.

„Unsere Ergebnisse zeigen, wie der Verlust einer Methylgruppe am Rest 21 zu einer Aβ-Faltung mit Gefäßaffinität führt, und liefern strukturelle Einblicke in die Mechanismen, die der fortschreitenden Demenz vom flämischen Typ und Hirnblutungen zugrunde liegen“, schreiben die Forschenden.

Bedeutung der Aβ-Faltung für Hirnschäden

Frühere Arbeiten zeigten, dass die durch die Mutation erzeugten Aβ-Proteinformen tatsächlich weniger stark zur Verklumpung neigen als andere Varianten. Sobald sie sich jedoch anzureichern beginnen, richten sie ebenso schwere Schäden an wie bei gewöhnlichem Alzheimer – möglicherweise wegen ihrer Interaktion mit Blutgefäßen.

„Trotz ihrer geringeren Aggregationsneigung in vitro erzeugt die flämische (A21G)-Mutation Aβ-Ansammlungen, die ebenso neurotoxisch sind wie jene aus Wildtyp-Aβ, und führt in vivo zu den größten und stabilsten Plaque-Kernen, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet wurden“, schreiben die Forschenden.

Die Erkenntnisse sind komplex, stellen aber bedeutende Fortschritte für das Verständnis dieser seltenen Alzheimer-Form dar: Sie zeigen, wie die damit verknüpfte Genvariante die Ansammlung von Aβ-Proteinen verändert und warum diese das Gehirn auf diese sehr spezifische Weise schädigen.

Die Ergebnisse lassen sich auch weiter fassen. Die für Alzheimer so typischen Proteinverklumpungen zu verstehen – ihre Formen und ihre Funktionsweise –, ist entscheidend für die Entwicklung von Behandlungen gegen sämtliche Varianten der Krankheit.

Als Nächstes muss genau geklärt werden, wie dieser neu entdeckte Faltungstyp zu Hirnschäden beitragen könnte, die zu Demenz führen, welche biologischen Mechanismen dabei beteiligt sind und wie sie mit der Alzheimer-Krankheit im Allgemeinen zusammenhängen.

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„Künftige Studien sollten untersuchen, ob die flämische Faltung in Zell- oder Tiermodellen die Keimbildung, Ausbreitung oder Neurotoxizität verändert und ob ähnliche Strukturprinzipien anderen erblichen und sporadischen Formen der Alzheimer-Krankheit zugrunde liegen“, schreiben die Forschenden.

Die Studie wurde in Nature Structural & Molecular Biology veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Peter Dockrill auf Fakten geprüft und von Peter Dockrill redigiert. Wir sind stolz auf unseren Prüfprozess, aber auch wir sind nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, teilen Sie ihn uns bitte mit.