Seltene FNIP1-Mutationen könnten vor Diabetes und Herzkrankheiten schützen

Seltene FNIP1-Mutationen und Stoffwechselgesundheit

Was wäre, wenn manche Menschen mit einer Stoffwechsel-Einstellung geboren würden, die sie gesünder macht, indem sie Fett aus Leber und Blut fernhält, den Blutzucker senkt und Typ-2-Diabetes verhindert?

Das könnte ihnen helfen, zahlreiche gesundheitliche Probleme zu vermeiden.

In einer in Nature veröffentlichten Untersuchung mit mehr als einer Million Menschen auf drei Kontinenten entdeckten Forschende seltene Mutationen eines Gens, die offenbar außergewöhnlich gut vor Diabetes, Herzkrankheiten und weiteren kardiometabolischen Erkrankungen schützen.

Kardiometabolische Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache und verantwortlich für etwa jeden dritten Todesfall in den USA.

Auf das Gen namens FNIP1 stießen die Forschenden bei der Suche nach Genvarianten, die mit dem Verhältnis von Triglyzeriden (TG) zu High-Density-Lipoprotein-(HDL)-Cholesterin zusammenhängen.

„Je höher dieses Verhältnis ist, desto größer ist das Risiko für Stoffwechselerkrankungen“, sagt der Genetiker Luca Lotta von Regeneron Pharmaceuticals, der die Studie mit leitete.

Die betreffenden FNIP1-Mutationen sind selten: In dieser Studie trug ungefähr 1 von 7.000 Menschen eine solche Variante.

Nur 155 untersuchte Personen besaßen diese „proteinverkürzenden“ Mutationen, doch ihre Stoffwechselwerte unterschieden sich deutlich. Insgesamt war die Wahrscheinlichkeit, kardiometabolische Erkrankungen zu entwickeln, in dieser Gruppe um etwa 60 Prozent geringer.

Wie FNIP1 den Energieverbrauch beeinflusst

Das FNIP1-Gen kodiert für das Folliculin-interagierende Protein 1. Normalerweise arbeitet es mit einem weiteren Protein, Folliculin, zusammen, um den zellulären Energieverbrauch zu bremsen und dem Körper so die Energiespeicherung zu ermöglichen.

Dieser Signalweg trägt zur Regulierung der Mitochondrien bei, also jener Zellstrukturen, die Energie erzeugen. Zudem steuert er die Mechanismen, welche Zellbestandteile abbauen und wiederverwerten.

Wird FNIP1 teilweise ausgeschaltet und dadurch ein nicht funktionsfähiges Protein erzeugt, scheint diese Bremse gelöst zu werden – der Körper verbraucht dann Energie.

„Diese Menschen nehmen Energie in höherem Maß auf, speichern und verwerten sie stärker als Personen ohne diese Mutationen, und genau das ist der Schutzfaktor“, sagt Lotta.

Auch Laborversuche lieferten den Forschenden Hinweise auf diesen Mechanismus.

Das Ausschalten von FNIP1 in menschlichen Leberzellen aktivierte Gene, die am Fettabbau beteiligt sind. Bei Mäusen schützte die Manipulation eines ähnlichen Signalwegs Tiere, die eine fett- und fruktosereiche Ernährung erhielten, vor Fettzunahme. Zugleich verbesserte sie die Insulinempfindlichkeit und verringerte Leberfett sowie Leberschäden.

Bemerkenswert ist zudem, dass diese Genvariante offenbar beeinflusst, an welcher Stelle Körperfett gespeichert wird.

Studien zeigen, dass der Speicherort von Fett die kardiometabolische Gesundheit prägt: Viszerales Fett – meist um die Organe und im Bauchbereich – ist schädlicher als subkutan gespeichertes Fett an Gesäß, Hüften und Oberschenkeln. Die gesündere Fettverteilung der Menschen mit der Genvariante könnte für ihre besseren gesundheitlichen Ergebnisse entscheidend sein.

Unterschiede zwischen Frauen und Männern

Die Analyse ergab außerdem einen überzeugenden geschlechtsspezifischen Aspekt.

Neben FNIP1 identifizierte das Team 58 weitere verwandte Gene. Bei den meisten von ihnen waren die Effekte bei Männern und Frauen auffallend ähnlich.

Seltene Varianten des Gens PDE3B standen bei Frauen jedoch stärker mit einem günstigen TG:HDL-Verhältnis in Verbindung als bei Männern. Das ist besonders interessant, weil PDE3B bereits mit der Fettverteilung in Zusammenhang gebracht wird.

Den Forschenden zufolge weist das Stoffwechselprofil, das durch die Störung von FNIP1 entsteht, gewisse Ähnlichkeiten mit den Wirkungen von GLP-1-Medikamenten auf. Diese haben die Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes in den vergangenen Jahren verändert.

Es gibt jedoch einen wichtigen Unterschied: GLP-1-Medikamente wirken vor allem über hormonelle Signalübertragung, während FNIP1 offenbar die grundlegende Maschinerie des Körpers beeinflusst, die darüber entscheidet, ob Energie verbrannt oder gespeichert wird.

Nach Ansicht des Pharmaunternehmens, das die Forschung leitete, ist FNIP1 deshalb ein potenzielles Angriffsziel für Medikamente – wobei dieses „potenziell“ möglicherweise viel Gewicht trägt.

Die Evolution könnte erklären, weshalb eine solche Mutation so selten vorkommt. Während des größten Teils der Menschheitsgeschichte war ein Körper, der Kalorien effizient zurückhielt, vermutlich vorteilhaft. In einer heutigen Umgebung mit reichlich energiereichen Lebensmitteln könnte dieselbe stoffwechselbedingte Sparsamkeit weniger hilfreich sein.

„Heute leben wir in einer Umgebung mit sehr vielen Kalorien, und historisch gibt es dafür keinen Präzedenzfall“, sagt Lotta.

Verwandt: Wo der Körper Fett speichert, steht in einer ersten Studie dieser Art in direktem Zusammenhang mit der Gehirnalterung

Potenzielles Medikamentenziel mit offenen Fragen

Bevor jedoch jemand nach einer Pille sucht, die FNIP1 blockiert, muss eine wichtige Frage beantwortet werden: Was geschieht genau, wenn diese Stoffwechselbremse gezielt ausgeschaltet wird?

Bislang ist nicht bekannt, ob sich die bei Menschen mit diesen natürlich vorkommenden Mutationen beobachteten Vorteile reproduzieren ließen, indem FNIP1 sicher mit einem Medikament deaktiviert wird. Die Forschenden weisen darauf hin, dass eine vollständige Unterbrechung dieses Signalwegs schwerwiegende Probleme verursachen kann.

Die Studie ist ein weiteres Beispiel dafür, wie aussagekräftig die Humangenetik sein kann, wenn sie zeigt, was passiert, sobald die Natur zufällig einen Bestandteil unserer Biologie ausschaltet. Seltene Mutationen können Forschenden aufzeigen, welche biologischen Signalwege sich möglicherweise als Angriffspunkte lohnen.

„Diese unglaublich seltenen Mutationen, die über viele Jahrtausende hinweg nachteilig gewesen sein könnten, sind für den Körper heute vorteilhaft“, sagt Lotta.

Diese Forschung wurde in Nature veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Rebecca Dyer auf Fakten geprüft und von Rebecca Dyer redigiert. Wir sind stolz auf unseren Prozess, aber auch wir sind nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, teilen Sie ihn uns bitte mit.