GluD-Ionenkanäle eröffnen neue Chancen für Gehirnmedikamente

Gehirnzellen sind auf unzählige winzige Regler angewiesen, um ihr Gleichgewicht zu bewahren. Einige der wichtigsten davon – die GluDs – galten lange Zeit als nahezu untätig.

Neue Befunde widerlegen diese Annahme. Die Folgen reichen von psychischer Gesundheit und Gedächtnis bis zur Fähigkeit des Gehirns, Bewegungen zu koordinieren.

Ein neues Angriffsziel für Medikamente

Forschende der Johns Hopkins University (JHU) haben nun gezeigt, dass eine bislang wenig verstandene Gruppe von Gehirnproteinen, die GluDs, die Kommunikation zwischen Nervenzellen aktiv steuert und stabile Verbindungen zwischen ihnen mitbildet.

Geleitet wurde die Arbeit von Edward C. Twomey, Ph.D., der Rezeptoren untersucht, welche die neuronale Kommunikation kontrollieren.

Sein Team verfolgt, wie sich Proteinstrukturen öffnen und schließen, und nutzt dieses Wissen anschließend, um vorherzusagen, welche Wirkstoffdesigns erfolgreich sein könnten.

Eine Kontrolle dieser Rezeptoren könnte künftigen Medikamenten ermöglichen, die Aktivität in gezielt ausgewählten Hirnschaltkreisen zu erhöhen oder zu senken, ohne eine breit wirkende Sedierung auszulösen.

Warum GluDs als inaktiv galten

Über Jahrzehnte befanden sich GluDs in einer Grauzone: Sie wurden mit Krankheiten in Verbindung gebracht, zeigten jedoch nur selten die elektrischen Ströme, die man von Rezeptoren erwartet.

Das war bedeutsam, weil ein ligandengesteuerter Ionenkanal – also ein Rezeptor, der sich öffnet, sobald eine chemische Substanz an ihn bindet – einen klaren Ansatzpunkt für Medikamente bietet.

„Von dieser Proteinklasse nahm man lange an, dass sie im Gehirn inaktiv herumliegt“, sagte Twomey.

Ohne einen direkten Nachweis der Kanalaktivität konnten Forschende nicht entscheiden, ob sie eine Überaktivität hemmen oder eine zu schwache Signalübertragung verstärken sollten.

Öffnung eines GluD-Ionenkanals sichtbar gemacht

Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie, mit der schockgefrorene Proteine detailliert abgebildet werden können, kartierte das Team GluD2.

Elektrische Messungen in Kombination zeigten, dass der Rezeptor eine zentrale Pore öffnen kann, wenn bestimmte Botenstoffe des Gehirns an ihn andocken.

Bei 98.6 Grad Fahrenheit (37 Grad Celsius) blieb die Pore knapp neun Prozent der Zeit geöffnet und ermöglichte damit einen tatsächlichen Ionenfluss.

Diese elektrischen Aufzeichnungen lieferten den ersten unmittelbaren Beleg dafür, dass GluD2 als aktiver Kanal arbeitet und nicht bloß eine passive Komponente ist.

Bindung an GluD öffnet das Tor

Die chemische Bindung erwies sich als Auslöser: Sie zwingt einen Teil von GluD2 zum Zusammenklappen und zieht dadurch die darunterliegende Pore auf.

Zu den Aktivatoren gehörte D-Serin, ein kleiner Botenstoff im Gehirn, der an Rezeptoren bindet. Bei höheren Temperaturen verstärkte seine Bindung die Öffnung des Kanals.

Öffnete sich die Pore, durchquerten geladene Teilchen die Membran. Dadurch veränderte sich die Spannung der Nervenzelle und damit auch die Art, wie Signale über Synapsen weitergegeben wurden.

Da Synapsen Erinnerungen und Gewohnheiten formen, könnte selbst eine geringfügige Steuerung von GluD2 für Lernen und die langfristige Stabilität neuronaler Schaltkreise wichtig sein.

Wenn Gleichgewichtsschaltkreise gestört sind

Besonders deutlich werden Probleme bei Ataxie, einer Erkrankung, die Gleichgewicht und Koordination beeinträchtigt, wenn Kleinhirnschaltkreise ihr zeitliches Zusammenspiel verlieren.

Bei einigen Formen ließ GluD2 selbst ohne normale Signale Strom hindurch, was die Signale vom Kleinhirn zu den Muskeln durcheinanderbringen kann.

Eine mit Krankheit verbundene Mutation hielt die Pore leicht geöffnet – eine Veränderung, die Kleinhirnneuronen mit der Zeit erschöpfen könnte.

Medikamente, die diesen Leckstrom blockieren, könnten die Signalübertragung wieder stabilisieren. Sie müssten jedoch andere Glutamatrezeptoren verschonen.

Psychiatrische Verbindungen zu GluD

Ein weiterer Aspekt betrifft Schizophrenie. Jüngere Forschungsergebnisse zeigen, dass GluD bei Menschen mit Schizophrenie weniger aktiv ist als gewöhnlich.

Diese verringerte GluD-Signalübertragung könnte die Kommunikation im Gehirn sowie Denken und Wahrnehmung beeinflussen.

Nimmt die Aktivität dieses Kanals ab, können Synapsen wichtige zeitliche Signale verpassen, während Hirnnetzwerke verrauscht oder voneinander getrennt werden können.

Die Forschenden schlugen daher die gegenteilige Strategie wie bei Ataxie vor: Statt GluD2 zu blockieren, würde man seine Aktivität steigern.

Ein solcher Wirkstoff müsste sorgfältig geprüft werden, denn eine zu starke Erregung kann Symptome ebenfalls verschlimmern oder Krampfanfälle auslösen.

Alterung, Gedächtnis und Synapsen

Mit zunehmendem Alter werden Signalübergaben zwischen Nervenzellen häufig schwächer. Der Verlust gesunder Synapsen kann das Gedächtnis beeinträchtigen, noch bevor Zellen absterben.

Bei Alzheimer-Krankheit bricht die Kommunikation im Gehirn zusammen, weil Neuronen nicht mehr richtig funktionieren und Verbindungen versagen.

Diese Art der Neurodegeneration, also der schrittweise Verlust von Nervenzellen und ihren Verbindungen, ist ein Grund dafür, dass Forschende an Zielstrukturen interessiert sind, die Synapsen unterstützen.

Sollten GluD-Medikamente eines Tages Synapsen schützen, könnten sich Vorteile in einem stabileren Lernvermögen zeigen. Schäden in späten Krankheitsstadien wären jedoch weiterhin schwer rückgängig zu machen.

Präzise Medikamente für das Gehirn entwickeln

Detaillierte Strukturen erlauben es Chemikern, GluD2 gezielt anzusteuern, statt zu raten: Die offene und die geschlossene Form zeigen, wo Moleküle andocken können.

Dieser Ansatz heißt strukturbasiertes Wirkstoffdesign. Dabei werden Proteinformen genutzt, um den Aufbau von Molekülen zu lenken; Präzision steht dabei über einem groben Vorgehen.

„Da GluDs Synapsen direkt regulieren, könnten wir möglicherweise für jede Erkrankung, bei der Synapsen fehlerhaft funktionieren, ein gezieltes Medikament entwickeln“, sagte Twomey.

Selbst bei einem klaren Ziel werden Arzneimittelentwickler noch jahrelange Sicherheitsprüfungen benötigen, um unerwünschte Wirkungen an anderer Stelle zu vermeiden.

Grenzen in lebenden Zellen

In echten Nervenzellen wirkt GluD2 nicht allein, und die Zelle kann seine Aktivität stärker begrenzen als ein Laboraufbau.

Die Forschenden vermuten, dass verborgene Partner den Leckstrom steuern – einen unerwünschten Ionenfluss ohne Signale –, wodurch der Kanal in Experimenten verdeckt erscheinen könnte.

Die JHU meldete ein Patent auf die Methode zur Strommessung an; unterstützt wurde die Arbeit durch die National Institutes of Health.

Der Fortschritt in Richtung Behandlungen hängt davon ab, diese Kontrollmechanismen im lebenden Hirngewebe zu entschlüsseln, denn ein Medikament kann sich außerhalb von Zellen anders verhalten.

Wie es weitergeht

Der neue Nachweis der Kanalaktivität macht aus GluDs regulierbare Bestandteile der Synapsenbiologie und nicht länger nur rätselhafte Beobachter.

Künftige Arbeiten müssen belegen, dass dieselbe Steuerung im Gehirn stattfindet. Danach gilt es zu prüfen, ob sich durch die Anpassung von GluD2 Krankheiten lindern lassen, ohne normale Funktionen zu beeinträchtigen.