Alzheimer: Studie entschlüsselt das Tau-Kontrollsystem in Nervenzellen

Eine der ungewöhnlichsten Eigenschaften von Alzheimer und verwandten Demenzen ist die ungleichmäßige Verteilung der Schäden. Das Tau-Protein kann sich im gesamten Gehirn ansammeln, doch während einige Nervenzellen rasch nachgeben, bleiben andere länger intakt.

Eine neue Studie liefert einen fundierten Ansatz zur Erklärung dieses Unterschieds: Sie kartiert das zelleigene „Tau-Kontrollsystem“ Gen für Gen in im Labor gezüchteten menschlichen Nervenzellen.

Die von Teams von UCLA Health und der University of California, San Francisco (UCSF), geleitete Arbeit setzt dafür ein CRISPR-basiertes Screening-Verfahren ein.

Mit dieser Methode lässt sich bestimmen, welche Bestandteile der inneren Maschinerie einer Nervenzelle dazu beitragen, dass Tau sich eher anhäuft oder noch beseitigt wird, bevor es toxisch werden kann.

Tau spielt bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen, darunter Alzheimer und frontotemporale Demenz, eine zentrale Rolle: Es kann Verklumpungen bilden, die Nervenzellen schädigen und abtöten.

Das ist Forschenden seit Jahren bekannt. Bislang fehlte jedoch eine überzeugende Erklärung dafür, weshalb bestimmte Nervenzelltypen anfälliger sind als andere.

Tau Gen für Gen verfolgen

Das Forschungsteam arbeitete mit aus menschlichen Stammzellen erzeugten Nervenzellen und führte einen CRISPRi-Screen durch. Damit können Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Aktivität einzelner Gene gezielt verringern.

Das Prinzip war unkompliziert: Ein Gen nach dem anderen wurde herunterreguliert, anschließend prüfte das Team, ob die Tau-Menge stieg, sank oder sich die Form des Proteins veränderte. Statt relevante Signalwege vorab zu vermuten, untersuchten die Forschenden das Genom systematisch und beobachteten die Reaktion von Tau.

„Wir wollten verstehen, warum einige Nervenzellen für die Ansammlung von Tau anfällig sind, während andere widerstandsfähiger bleiben“, sagte der Erstautor der Studie, Avi Samelson, Assistenzprofessor für Neurologie an der UCLA Health.

„Durch die systematische Untersuchung von nahezu jedem Gen im menschlichen Genom fanden wir sowohl erwartete Signalwege als auch völlig unerwartete Mechanismen, die den Tau-Spiegel in Nervenzellen steuern.“

Gerade dieser „unerwartete“ Befund erwies sich als entscheidend. Das Screening identifizierte mehr als 1.000 Gene, die mit dem Aufbau oder Abbau von Tau zusammenhängen, darunter Signalwege, die zuvor kaum mit Tau in Verbindung gebracht worden waren.

Das Tau-Aufräumteam der Zelle

Zu den auffälligsten Ergebnissen gehörte ein Proteinkomplex namens CRL5SOCS4. Er ist Teil des zellulären Markierungssystems und hilft dabei, Tau mit molekularen „Etiketten“ zu versehen, die seinen Abbau kennzeichnen.

Funktioniert dieses Markierungssystem zuverlässig, wird Tau eher zur zellulären Entsorgungs- oder Recyclingmaschinerie weitergeleitet, anstatt in der Zelle zu verbleiben und zu verklumpen.

Die Studie legt nahe, dass Nervenzellen mit einer leistungsfähigeren Ausprägung dieses Systems von Natur aus besser verhindern können, dass Tau überhandnimmt.

Das Team beschränkte sich nicht auf Laborzellen, sondern untersuchte auch Hirngewebe von Alzheimer-Patienten. Dort zeigte sich, dass Nervenzellen mit einer höheren Expression von CRL5SOCS4-Bestandteilen eher überlebten, selbst wenn sich Tau in ihrer Umgebung ansammelte.

Das ist bedeutsam, weil es auf einen angeborenen Schutzmechanismus hindeutet, mit dem einige Nervenzellen umgehen können. Tau muss demnach nicht ausschließlich ein unaufhaltsamer toxischer Stoff sein: Möglicherweise lassen sich Systeme verstärken, die ihn unter Kontrolle halten.

Ein gefährliches Tau-Fragment

Die Studie zeigte zudem einen Zusammenhang zwischen mitochondrialen Funktionsstörungen und einem bestimmten Tau-Fragment, das unter zellulärem Stress entsteht.

Mitochondrien erzeugen die Energie der Zelle. Werden sie geschädigt, nimmt oxidativer Stress zu – ein Muster, das bei Alterung und Alzheimer-Erkrankung häufig vorkommt.

In den Experimenten führte eine Schädigung der Mitochondrien zur Bildung eines etwa 25 Kilodalton großen Tau-Fragments. Dieses Fragment ähnelt stark NTA-tau, einem Biomarker, der zuvor im Blut und in der Rückenmarksflüssigkeit von Alzheimer-Patienten nachgewiesen wurde.

„Dieses Tau-Fragment scheint zu entstehen, wenn Zellen oxidativem Stress ausgesetzt sind, der bei Alterung und Neurodegeneration häufig auftritt“, sagte Samelson.

Stress überlastet die Proteinentsorgung

Die Forschenden führten den Ursprung des Fragments auf Störungen im Proteasom zurück, dem Protein-Recyclingsystem der Zelle.

„Wir stellten fest, dass dieser Stress die Effizienz des Proteasoms, der Protein-Recyclingmaschine der Zelle, verringert, sodass Tau fehlerhaft verarbeitet wird“, sagte Samelson.

Die Aussage ist also nicht nur, dass Stress Tau verschlimmert. Sie ist präziser: Stress überfordert das Proteasom – den Protein-Schredder der Zelle –, wodurch Tau falsch verarbeitet und abnorme Fragmente erzeugt werden.

Anschließend zeigte das Team in Reagenzglas-Experimenten, dass dieses abnorme Fragment beeinflussen kann, wie Tau verklumpt. Das deutet darauf hin, dass es die Aggregation aktiv in einer Weise lenken könnte, die den Krankheitsverlauf beeinflusst.

Zelluläre Signalwege für die Alzheimer-Behandlung

Derzeit gibt es keine Therapien, die taugetriebene Neurodegeneration verlässlich aufhalten. Diese Studie löst das Problem nicht auf wundersame Weise. Sie liefert jedoch klarere Angriffspunkte, die auf der Biologie menschlicher Nervenzellen beruhen und nicht allein auf Tiermodellen oder theoretischen Annahmen.

Ein vielversprechender Ansatz besteht darin, die Tau-Beseitigung durch eine Stärkung des CRL5SOCS4-Signalwegs zu fördern. Eine weitere Möglichkeit wäre, die Proteasom-Funktion bei oxidativem Stress zu schützen, damit Nervenzellen schädliche Tau-Fragmente gar nicht erst bilden.

Das Screening brachte außerdem weitere Signalwege zutage, die traditionell nicht mit der Tau-Regulation verknüpft waren.

Dazu zählen die UFMylierung und Enzyme, die am Aufbau von Membranankern beteiligt sind. Die Ergebnisse eröffnen Forschenden zusätzliche Ansatzpunkte für weitere Untersuchungen.

„Was diese Studie besonders wertvoll macht, ist die Tatsache, dass wir menschliche Nervenzellen mit einer tatsächlich krankheitsverursachenden Mutation verwendet haben“, sagte Samelson.

„Diese Zellen weisen von Natur aus Unterschiede bei der Tau-Verarbeitung auf, was uns Zuversicht gibt, dass die von uns identifizierten Mechanismen für menschliche Erkrankungen relevant sind.“

Zellbiologie und Alzheimer-Behandlung

Die Autorinnen und Autoren betonen den naheliegenden nächsten Schritt: Zelluläre Erkenntnisse in Therapien zu überführen, ist schwierig.

Forschende müssen weiterhin klären, welche dieser Signalwege im tatsächlichen Gehirn sicher beeinflusst werden können.

Dennoch ist die zentrale Erkenntnis ermutigend. Manche Nervenzellen überleben möglicherweise länger, nicht weil sie Glück haben, sondern weil ihre internen Systeme zum Markieren, Abbauen und Verwalten von Tau leistungsfähiger sind. Diese Systeme könnten sich womöglich verstärken lassen.