DMT und Psilocybin aus Tabakpflanzen: Neue Wege für Psychedelika

Psychedelische Verbindungen wie DMT und Psilocybin gehören seit langer Zeit zur menschlichen Kultur. In den vergangenen Jahren haben Forschende sie zudem als vielversprechende Kandidaten für neue Behandlungen psychischer Erkrankungen eingestuft.

Eine praktische Frage bleibt jedoch offen: Falls diese Wirkstoffe eines Tages in Kliniken breit eingesetzt werden, wie lassen sie sich in grossem Massstab herstellen, ohne Ökosysteme zu schädigen oder gefährdete Arten auszubeuten?

Tabakpflanzen und Psychedelika

Im Mittelpunkt einer neuen, in Science Advances veröffentlichten Studie steht genau diese Frage. Das Forschungsteam kartierte entscheidende Schritte des DMT-Biosynthesewegs und veränderte einen Verwandten der Tabakpflanze gentechnisch so, dass er fünf natürlich vorkommende Psychedelika bildet.

Die Arbeit soll als Machbarkeitsnachweis für eine nachhaltigere und skalierbare Herstellung dieser Verbindungen dienen, die nicht auf das Sammeln wildlebender Organismen angewiesen ist.

Viele der bekanntesten Psychedelika zählen zu einer chemischen Stofffamilie namens Indolethylamine, die aus Tryptamin und verwandten Molekülen aufgebaut ist.

Diese Verbindungen beeinflussen die Serotonin-Signalübertragung und könnten die Neuroplastizität fördern. Forschende untersuchen sie als mögliche Therapien gegen Depressionen, Angststörungen, PTBS und Abhängigkeitserkrankungen.

Das Forschungsfeld entwickelt sich rasch: 2019 verlieh die US-Arzneimittelbehörde FDA Psilocybin für die Behandlung schwerer depressiver Störungen den Status „Breakthrough Therapy“.

Steigende Nachfrage erfordert neue Lösungen

Mit der Ausweitung der psychedelischen Forschung wächst auch der Bedarf an diesen Verbindungen, während die herkömmlichen Bezugswege mit Problemen verbunden sind.

„Traditionell stützt sich die Versorgung mit Psychedelika auf natürliche Produzenten, vor allem Pflanzen, Pilze und die Sonora-Wüstenkröte. Die Gewinnung psychoaktiver Verbindungen aus diesen Organismen wirft ökologische und ethische Bedenken auf, da sie zunehmend durch Lebensraumverlust und Übernutzung bedroht sind“, erklärten die Autoren.

„Obwohl synthetische Herstellungswege für diese Verbindungen verfügbar und in einigen Fällen vergleichsweise unkompliziert sind, benötigen sie weiterhin verbindungsspezifische Reagenzien, können zu unerwünschten Zwischen- und Endprodukten führen und erfordern mehrere Verarbeitungsschritte.“

Die Studie verfolgte einen Mittelweg: weder die Ernte wildlebender Organismen noch eine rein industrielle chemische Synthese, sondern biologische Produktion innerhalb von Pflanzen.

Komplexe Biosynthesewege neu zusammensetzen

Das Team konzentrierte sich auf fünf natürlich vorkommende psychedelische Indolethylamine: DMT, Psilocin, Psilocybin, Bufotenin und 5-MeO-DMT.

Diese Verbindungen stammen aus unterschiedlichen Arten entlang des Stammbaums des Lebens, darunter Pflanzen, Pilze und Tiere. Ihre biochemischen Wege sind nicht in einem einzigen einheitlichen System organisiert.

Die Forschenden identifizierten und charakterisierten Enzyme aus mehreren Quellen und kombinierten anschliessend Enzyme verschiedener Arten, um vollständige Biosynthesewege nachzubilden.

Nachdem die genetische Komponentenliste feststand, brachten sie die benötigten Gene in Nicotiana benthamiana ein. Diese Pflanze wird in Laboren häufig verwendet, weil sie schnell wächst, sich leicht gentechnisch verändern lässt und von Natur aus viel Tryptophan produziert – einen nützlichen Ausgangsstoff für diese Chemie.

Um die neuen Gene rasch zu aktivieren, setzte das Team Agroinfiltration ein. Bei dieser Methode werden Blätter Bakterien ausgesetzt, die genetische Anweisungen tragen, wodurch Pflanzenzellen diese Gene vorübergehend exprimieren.

KI unterstützt das molekulare Design

Darüber hinaus arbeiteten die Forschenden daran, die Effizienz des Biosynthesewegs zu steigern.

Sie nutzten AlphaFold3 – ein KI-Modell zur Vorhersage molekularer Strukturen und Wechselwirkungen –, um das Design eines mutierten Proteins anzuleiten, das die Enzymmaschinerie effizienter machen sollte.

Dabei beschränkte sich das Team nicht auf natürlich vorkommende Verbindungen. Es stellte auch halogenierte Varianten dieser Stoffe her, die Atome wie Chlor, Fluor oder Brom enthalten. Einige dieser Varianten zeigten in frühen Untersuchungen potenzielle biologische Wirkungen.

„Zum Beispiel lösen 5-Chlor- und 5-Fluor-DMT bei Mäusen Kopfzuckreaktionen aus, während 5-Brom-DMT sedierende Effekte zeigt und sein 5,6-Dibrom-Analogon antidepressionsähnliche Aktivität aufweist“, erklärten die Autoren.

Das ist ein wichtiger Aspekt: Wenn sich diese Wege verlässlich in einer pflanzlichen „Fabrik“ betreiben lassen, wird es einfacher, nicht nur bekannte Verbindungen herzustellen, sondern auch neue Varianten zu erzeugen, die therapeutisch nützlich sein könnten.

Ergebnisse zeigen erste Erfolge

Als Machbarkeitsnachweis funktionierte der Ansatz. Die Forschenden berichten, dass sie bei einer Tabakpflanze mit dem vollständigen Satz konstruierter Biosynthesewege rund eine Woche nach der Infiltration alle fünf natürlichen psychedelischen Verbindungen nachweisen konnten.

Die Ausbeuten blieben allerdings unter denen natürlicher Produzenten. Das ist nicht überraschend: Wilde Produzenten hatten evolutionsbedingt Zeit, diese Wege zu optimieren, während ein konstruierter Biosyntheseweg noch eine frühe Phase der Optimierung widerspiegelt.

Dennoch zeigte das Team, dass sich die Produktion durch weitere Anpassungen steigern lässt. Eine der deutlichsten Verbesserungen entstand durch die Veränderung einer einzelnen Aminosäure in einem am Biosyntheseweg beteiligten Enzym.

„Bemerkenswerterweise führte das durch AlphaFold3-Strukturmodellierung geleitete rationale Design einer einzelnen Aminosäuresubstitution im Wildtyp-AtCOMT zu einer erheblichen 40-fachen Steigerung der Produktion von 5-MeO-DMT 10 in N. benthamiana“, merkten die Autoren an.

Dieses Ergebnis unterstreicht einen zentralen Punkt der Studie: Die Plattform ist anpassungsfähig, und kleine gezielte Änderungen können erhebliche Verbesserungen bewirken.

Bedeutung für die Medizin der Zukunft

Dabei handelt es sich nicht um ein fertiges Herstellungssystem. Es ähnelt eher einem Werkzeugkasten: Die Studie demonstriert, dass sich Enzymfunktionen unterschiedlicher Organismen kombinieren, in eine Pflanze einbringen und zur parallelen Produktion mehrerer Psychedelika nutzen lassen.

Die Plattform könnte künftige Verbesserungen unterstützen, darunter höhere Ausbeuten, eine dauerhafte Integration in Nutzpflanzen oder sogar die Anpassung des Ansatzes für essbare Pflanzen und eine Verabreichung im Stil von Mikrodosierung.

Die Forschenden weisen zudem darauf hin, dass sich dieselbe Logik auf mikrobielle Systeme übertragen lassen könnte, die in der Industrie oft genutzt werden, weil sie sich in Tanks gut skalieren lassen.

„Diese Arbeit schafft eine vielseitige Plattform für die parallele Biosynthese und Diversifizierung psychoaktiver Indolethylamine und ebnet den Weg für ihre Produktion in Pflanzen“, schrieben die Autoren.

Wenn Psychedelika zu allgemein verbreiteten Arzneimitteln werden sollen, werden sauberere und skalierbare Lieferketten benötigt.

Die Studie skizziert eine mögliche Zukunft, in der Pflanzen – und nicht gefährdete Kröten oder empfindliche Wildpilze – die Grundlage der Herstellung bilden. Die Ausbeuten reichen noch nicht aus, doch der Bauplan wirkt zunehmend realistisch.