DNP könnte den Körper im Notfall auf Pause setzen

Ein Medikament, das häufig zur Behandlung von Alzheimer-Symptomen eingesetzt wird, könnte den Körper in Notfällen, in denen jede Sekunde zählt, gewissermaßen auf „Pause“ setzen.

Ein Forschungsteam unter Leitung des Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, das zur Harvard University gehört, erprobte Donepezilhydrochlorid (DNP) an Kaulquappen. Das Mittel versetzte die Tiere in einen als Torpor bezeichneten Ruhezustand.

Torpor als natürlicher Energiesparmodus

In der Natur verfallen verschiedene Tierarten für Tage oder Wochen in einen Torpor. Dabei sinken Körpertemperatur und Stoffwechsel deutlich, um Energie zu sparen. Ähnlich wie beim saisonalen Winterschlaf treten diese kurzen Ruhephasen meist auf, wenn Nahrung knapp ist.

Ein beim Menschen auslösbarer torporähnlicher Zustand könnte in der Medizin Vorteile bieten, weil Ärztinnen und Ärzte dadurch mehr Zeit für die Rettung eines Patienten gewinnen könnten. Das Team geht davon aus, dass DNP – das bereits von der FDA für die Anwendung beim Menschen zugelassen ist – bleibende Organschäden verhindern könnte, die während des Transports ins Krankenhaus entstehen können.

„Die Kühlung des Körpers eines Patienten, um Stoffwechselprozesse zu verlangsamen, wird in der Medizin seit Langem eingesetzt, um Verletzungen und langfristige Folgen schwerer Erkrankungen zu verringern. Derzeit ist dies jedoch nur in einem gut ausgestatteten Krankenhaus möglich“, sagt der Immunologe Michael Super von der Harvard University.

„Ein vergleichbarer Zustand der ‚Biostase‘, der mit einem einfach verabreichbaren Medikament wie DNP erreicht wird, könnte potenziell jedes Jahr Millionen Leben retten.“

DNP als sicherere Alternative zu SNC80

Entscheidend ist, dass ein Organismus einen Torpor sicher wieder verlassen kann. In einer früheren Studie stellten die Forschenden fest, dass ein anderes Medikament, SNC80, ebenfalls Torpor bei Kaulquappen des Afrikanischen Krallenfroschs (Xenopus laevis) auslösen konnte.

Diese Tiere halten weder von Natur aus Winterschlaf noch durchlaufen sie Torpor. Die Wissenschaftler erkannten den Erfolg des Medikaments daran, dass sämtliche Kaulquappen deutlich langsamer schwammen, was darauf hindeutete, dass der Wirkstoff ihren Stoffwechsel unterdrückte. Für Menschen kommt die Substanz jedoch nicht infrage, da sie zu Krampfanfällen neigt.

Auf der Suche nach einem sichereren Kandidaten nutzte das Forschungsteam einen auf maschinellem Lernen basierenden Computeralgorithmus namens NeMoCAD („Netzwerkmodelle für kausalitätsbewusste Entdeckungen“). Damit filterten die Forschenden 378 Verbindungen heraus, die bei den Fröschen ähnliche Reaktionen wie SNC80 auslösen könnten.

Unter allen Möglichkeiten wies DNP die größten strukturellen Ähnlichkeiten auf. Ganz überraschend ist das in gewisser Weise nicht: Bei Überdosierungen bei Alzheimer-Patienten wurden bereits ein verlangsamter Herzschlag und Trägheit beobachtet.

„Obwohl frei verabreichtes DNP die Stoffwechselaktivität bei Kaulquappen unterdrücken kann, war seine Anwendung durch seine Toxizität eingeschränkt, die nach einer Verabreichung über mehr als 2−3 Stunden auftrat“, schreibt das Team. Der in diesen ersten Versuchen mehr als vier Stunden andauernde Torpor war nicht umkehrbar.

Nanoemulsion verlängert den DNP-Torpor

Die Forschenden bemerkten, dass sich das Medikament in allen Geweben des Körpers der Kaulquappen ansammelte. Sie lösten dieses Problem, indem sie es in einer Nanoemulsion einschlossen. Dabei handelt es sich im Wesentlichen um eine winzige Kapsel, deren Hülle und Inhalt jeweils aus unterschiedlichen Flüssigkeiten bestehen. Dies „verringerte seine Toxizität erheblich, während seine Wirksamkeit erhalten blieb“: Eine höhere DNP-Konzentration erreichte das Gehirn, während der übrige Körper den Wirkstoff langsamer und kontrollierter erhielt.

Dadurch konnten die Kaulquappen länger im Torpor gehalten werden. Ihre Beweglichkeit, Herzfrequenz und ihr Sauerstoffverbrauch wurden vorübergehend gesenkt. Laut Studie war dies alles „vollständig umkehrbar“.

„Weitere Vorteile dieses Ansatzes sind die frühere FDA-Zulassung von DNP für die klinische Anwendung, die geringe Toxizität der Nanoemulsionen, die Skalierbarkeit der Herstellung sowie die Möglichkeit, Behandlungen ohne geschultes Personal zu verabreichen, etwa über nichtinvasive Schleimhautwege“, schreiben die Autoren.

Bis DNP in einem Rettungswagen eingesetzt werden könnte, um wertvolle Zeit zu gewinnen, ist es noch ein weiter Weg. Dennoch zeigt die Forschung, dass bereits vorhandene Medikamente möglicherweise für Anwendungen neu genutzt werden können, an die bislang niemand gedacht hat.

Die Untersuchung wurde in der Zeitschrift ACS Nano der American Chemical Society veröffentlicht.