Neue Biosensoren machen Opioidrezeptoren im lebenden Gehirn sichtbar

Opioide prägen die Welt tiefgreifend – zum Guten wie zum Schlechten. Dennoch wissen Forschende erstaunlich wenig darüber, wie diese Substanzen tatsächlich wirken.

Eine aktuelle Studie unter Leitung von Forschenden der University of California Davis stellt nun ein Verfahren vor, mit dem sich in Echtzeit beobachten lässt, wie das Nervensystem auf die Aktivierung seiner Opioidrezeptoren reagiert.

Indem das Team fluoreszierende Rezeptoren in die Nervenzellen von Mäusen einbrachte, konnte es die Aktivität von Opioiden direkt in einem lebenden Gehirn sichtbar machen.

Das körpereigene Opioidsystem

Viele Menschen verbinden den Begriff „Opioid“ vor allem mit Arzneimitteln und Drogen wie Heroin oder Fentanyl. Der menschliche Körper verfügt jedoch selbst über ein Opioidsystem, das einen wesentlichen Bestandteil der Belohnungs- und Vermeidungsbahnen des Gehirns bildet.

Im Zentrum dieses Systems stehen drei Rezeptoren: Kappa (κOR), Delta (δOR) und Mu (µOR). Sie werden durch unterschiedliche kurzkettige Aminosäuren aktiviert, die Nervenzellen als Reaktion auf Freude, Schmerz und Stress freisetzen. Zu den bekanntesten opioidartigen Neuropeptiden gehören vermutlich die Endorphine – ein Kofferwort aus „endogenes Morphin“ –, doch es gibt eine ganze Reihe weiterer solcher Stoffe.

Auch Opioidmedikamente binden stark an unsere Opioidrezeptoren und aktivieren sie. Es gibt zwar nicht psychoaktive Opioide, etwa das Durchfallmittel Loperamid. Die meisten dieser Wirkstoffe dämpfen jedoch Schmerzen, lösen intensive Euphorie aus und zwingen das Gehirn zugleich, sich an ein neues Opioid-Grundniveau anzupassen. Das macht sie zu wertvollen Schmerzmitteln, aber auch stark abhängig machend.

Warum Opioidrezeptoren schwer zu erforschen sind

Das ist der bisher bekannte Stand. Hinter dem auf den ersten Blick recht einfachen Vorgang verbergen sich jedoch zahlreiche Feinheiten und komplexe Mechanismen. Wie die Studie hervorhebt, ist bereits die Untersuchung der Wechselwirkung von Neuropeptiden mit dem Opioidsystem schwierig: „[Die Rezeptoren] können durch mindestens 20 endogene Opioidpeptide mit unterschiedlicher Affinität und Selektivität aktiviert werden“.

Der Hinweis auf „unterschiedliche Affinität und Selektivität“ ist entscheidend: Verschiedene Opioide binden an jeden Rezeptor unterschiedlich stark. Der Aktivierungsgrad eines Rezeptors ähnelt daher eher einer dimmbaren Lampe als einem einfachen Ein-Aus-Schalter.

Auch die winzigen Mengen an Neuropeptiden im Opioidsystem erschweren die Forschung. Die Studie hält fest: „Die freigesetzte Konzentration kann zudem um Größenordnungen niedriger sein als die klassischer Neurotransmitter … Daher war es außerordentlich schwierig, die Prozesse zu untersuchen, welche die Freisetzung opioidartiger Neuropeptide regulieren.“

Hinzu kommt, dass es deutlich mehr synthetische Opioide als Neuropeptide gibt und sie das Gehirn jeweils auf subtil unterschiedliche Weise beeinflussen.

Fluoreszierende Biosensoren für Opioidrezeptoren

Die Studie beschreibt eine neue Technik, um präzise zu erfassen, was an Opioidrezeptoren geschieht, wenn sie auf einen bindenden Stoff treffen – unabhängig davon, ob es sich um ein körpereigenes Neuropeptid oder ein Opioidmedikament handelt.

Das Verfahren nutzt drei sorgfältig abgestimmte Moleküle, sogenannte Biosensoren, die jeweils auf einem der Rezeptoren κOR, δOR und µOR basieren.

Sobald ein Stoff den jeweiligen Rezeptor aktiviert, beginnen diese Moleküle zu fluoreszieren. Kehrt der Rezeptor in seinen inaktiven Zustand zurück, schwächt sich das Leuchten ab. Die Intensität der Fluoreszenz hängt von der Dosis ab und wird zudem durch Opioidblocker wie Naloxon verringert, die fest an Rezeptoren binden, ohne sie zu aktivieren.

Bei Mäusen, deren Hippocampus fluoreszierende Biosensoren enthielt, konnte das Team verfolgen, wie die Opioidrezeptoren auf verschiedene Medikamente und Neuropeptide reagierten.

Die Ergebnisse könnten nicht nur das Verständnis des Opioidsystems erweitern. Sie könnten auch die Suche nach möglichen Behandlungen für Angstzustände und Depressionen unterstützen – ebenso wie die scheinbar nie endende Suche nach einem Medikament, das die Schmerzlinderung bestehender Opioide bietet, jedoch ohne das damit verbundene Abhängigkeitspotenzial.

Die Studie wurde in Nature Neuroscience veröffentlicht.