Makrolone könnten Bakterienresistenzen 100 Millionen Mal schwerer machen

Bakterien gelten leicht als eine der größten Plagen der Erde: Sie verursachen Krankheiten und Todesfälle und unterlaufen unsere besten Antibiotika immer wieder, indem sie sich zu arzneimittelresistenten Superkeimen weiterentwickeln.

Tatsächlich tun Bakterien jedoch nur das, was sie schon immer getan haben – sie erschließen neue Überlebenswege.

Während die Suche nach neuen Antibiotika weiterläuft, werden Kombinationstherapien zunehmend erprobt. Sie sollen mehrere Fluchtwege von Bakterien gleichzeitig blockieren und damit die Wahrscheinlichkeit senken, dass Mikroben durch aufeinanderfolgende biologische Anpassungen Resistenzen entwickeln.

Wie wirksam solche Angriffe an mehreren Fronten gegen Antibiotikaresistenzen sein werden, bleibt weitgehend spekulativ. Eine Studie stufte diese Resistenzen 2019 weltweit als dritthäufigste Todesursache ein. Dennoch ist die Strategie entscheidend, damit die eingesetzten Medikamente nicht zusätzliche Antibiotikaresistenzen begünstigen.

Makrolone: Antibiotika mit zwei Angriffspunkten

Ein Forschungsteam aus den USA und China hat nun berechnet, dass eine neue Klasse doppelt wirkender Antibiotika es Bakterien 100 Millionen Mal schwerer machen könnte, Resistenzen zu entwickeln.

Diese als Makrolone bezeichneten synthetischen Verbindungen gehen auf ältere Antibiotika zurück, die erstmals in den 1950er-Jahren entdeckt wurden. Nach ihrer breiten Anwendung entwickelten Bakterien rasch Resistenzen gegen sie.

Nach Jahrzehnten der Arzneimittelentwicklung und chemischen Strukturveränderungen gelang 2010 ein Durchbruch: Forschende ergänzten den zentralen Ring der Makrolide um eine Chinolon-Seitenkette, um die Wirksamkeit zu steigern.

Die neuen Verbindungen wurden wegen ihres „herausragenden antibakteriellen Profils“ und ihrer Fähigkeit bekannt, selbst arzneimittelresistente Bakterienstämme abzutöten. Welche molekularen Merkmale den Makrolonen diese überlegenen Eigenschaften verleihen, war jedoch unbekannt.

Wie Makrolone bakterielle Zellfunktionen blockieren

Um dies zu klären, synthetisierten die Biowissenschaftlerin Elena Aleksandrov von der University of Illinois Chicago (UIC) und ihr Team drei neue Makrolone. Anschließend untersuchten sie deren Molekularstrukturen, um herauszufinden, wie diese Wirkstoffe zentrale Zellfunktionen von Bakterien hemmen.

Dabei zeigte sich, dass Makrolone Bakterien auf zwei Wegen abtöten: Sie stören entweder ein bakterien-spezifisches Enzym, das die DNA während der Replikation entwindet und wieder faltet, oder sie hemmen die Ribosomen, die Fabriken der Zelle für die Proteinproduktion – oder sie bewirken beides.

„Das Schöne an diesem Antibiotikum ist, dass es Bakterien über zwei unterschiedliche Angriffspunkte abtötet“, erklärt Alexander Mankin, Pharmakologe an der UIC und leitender Autor der neuen Studie.

„Wenn das Antibiotikum beide Angriffspunkte bei derselben Konzentration trifft, verlieren die Bakterien die Möglichkeit, durch den Erwerb zufälliger Mutationen in einem der beiden Angriffspunkte resistent zu werden.“

Zudem beseitigten die Makrolone im Labor gezüchtete Bakterien, ohne bekannte Resistenzgene zu aktivieren. Gegen bekannte arzneimittelresistente Superkeime, darunter Streptococcus pneumoniae, zeigten sie eine „dramatisch verbesserte Aktivität“.

„Indem man im Grunde zwei Angriffspunkte bei derselben Konzentration trifft, besteht der Vorteil darin, dass es für die Bakterien nahezu unmöglich wird, einfach eine genetische Abwehr zu entwickeln“, sagt der Strukturbiologe Yury Polikanov von der UIC.

Resistenzen gegen doppelt wirkende Antibiotika

Dennoch ist weitere Arbeit nötig, um den Schutz zu stärken, den diese neuen doppelt wirkenden Antibiotika gegen tödliche und anpassungsfähige Bakterienstämme bieten.

Nach den Berechnungen der Forschenden mag eine Resistenz „nahezu unmöglich“ sein. Die genetischen Tricks, mit denen Bakterien diese neuen Antibiotika aushebeln könnten, sollten jedoch nicht unterschätzt werden.

„Das wichtigste Ergebnis dieser gesamten Arbeit ist das Verständnis dafür, wie wir weitermachen müssen“, sagt Mankin. „Und die Erkenntnis, die wir den Chemikerinnen und Chemikern vermitteln, lautet: Diese Makrolone müssen so optimiert werden, dass sie beide Angriffspunkte treffen.“

Die Studie wurde in Nature Chemical Biology veröffentlicht.