Ketamin ist ein Opioid, neue molekulare Belege zeigen es

Ketamin ist ein seltsames chimäres Medikament.

Es kann erstaunlich viele unterschiedliche Wirkungen entfalten: als Narkosemittel, Schmerzmittel, dissoziative Substanz, Halluzinogen und als ungewöhnlich schnell wirksames Antidepressivum.

Diese ungewöhnliche Kombination von Eigenschaften wurde traditionell seiner Wechselwirkung mit dem N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor) zugeschrieben – einem der wichtigsten Rezeptoren des Gehirns für den erregenden Neurotransmitter Glutamat.

Forschende vermuteten jedoch seit Langem, dass die Erklärung komplexer sein könnte.

Ein Team unter Leitung des Pharmakologen Tao Che von der Washington University School of Medicine hat nun „eindeutige strukturelle Belege“ gefunden: Zumindest ein Teil der Ketaminwirkungen könnte auf einer direkten Interaktion mit Opioidrezeptoren im Gehirn beruhen.

Die in Nature Structural & Molecular Biology veröffentlichte Entdeckung hilft zu verstehen, was Ketamin bewirkt und auf welche Weise es diese Wirkungen entfaltet.

Noch wichtiger ist womöglich, dass sie entscheidende Wissenslücken schließt und den klinischen Einsatz von Ketamin verbessern könnte.

„Letztlich lässt sich das einzigartige therapeutische Profil von Ketamin nicht auf eine einzige molekulare Wechselwirkung reduzieren“, schreiben die Neurowissenschaftler Jordi Bonaventura von der Universität Barcelona in Spanien und Michael Michaelides vom US National Institute on Drug Abuse in einem begleitenden Kommentar.

„Vielmehr begründen die zusammenlaufenden strukturellen Belege, die die direkte Bindung von Ketamin an Opioidrezeptoren bestätigen, gemeinsam mit seiner klassischen Rolle als NMDAR-Antagonist überzeugend einen bifunktionalen Wirkmechanismus.“

Ketamin: Von PCP zum vielseitigen Wirkstoff

Die Geschichte von Ketamin beginnt in den 1950er-Jahren mit dem synthetischen dissoziativen Medikament Phencyclidin, kurz PCP. PCP wurde ursprünglich als Narkosemittel entwickelt, verursachte jedoch erhebliche unerwünschte Wirkungen, darunter Delirium und Halluzinationen, psychotisches Verhalten sowie Krampfanfälle.

Auf der Suche nach einer sichereren Variante veränderten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in den 1960er-Jahren PCP und gewannen daraus Ketamin. Seither hat sich der Stoff sowohl als Narkosemittel als auch als Antidepressivum als sehr nützlich erwiesen. Wie die Ausgangssubstanz galt Ketamin überwiegend als Antagonist des NMDA-Rezeptors.

Allerdings deuteten bereits vor Jahrzehnten Befunde darauf hin, dass Ketamin nicht allein durch eine einfache Wirkung am NMDA-Rezeptor erklärt werden kann.

Eine Studie aus dem Jahr 1978 zeigte, dass PCP und verwandte Substanzen an Opioidrezeptoren binden können. Eine Arbeit von 1984 ergab zudem, dass Naloxon – ein Wirkstoff, der Opioidrezeptoren blockiert – die Wirksamkeit von Ketamin als Allgemeinanästhetikum beeinträchtigte.

Andere Experimente lieferten jedoch widersprüchliche Ergebnisse. Obwohl technische Fortschritte es Forschenden ermöglichten, Moleküle abzubilden, blieb der entscheidende Nachweis aus: der Beleg, dass Ketamin die primäre Bindungstasche menschlicher Opioidrezeptoren tatsächlich physisch besetzt.

Genau diesen Nachweis wollten Che und sein Team erbringen – und ihre Resultate lassen kaum Zweifel daran, dass Ketamin direkt mit Opioidrezeptoren interagiert.

Zunächst prüften die Forschenden Ketamin an den drei wichtigsten Klassen von Opioidrezeptoren: Mu, Kappa und Delta. Dafür nutzten sie menschliche Opioidrezeptoren, die in kultivierten Laborzellen exprimiert wurden. Das Medikament konnte an alle drei Rezeptortypen binden und sie aktivieren, wobei die Effekte an Mu- und Kappa-Rezeptoren ausgeprägter waren.

Ein Vergleich des leeren Kappa-Opioidrezeptors mit derselben Bindungstasche, die von PCP und Ketamin besetzt ist. (Jiang et al., Nat. Struct. Mol. Biol. , 2026)

Zudem stellten sie fest, dass Ketamin als sogenannter partieller Agonist wirkt. Es heftet sich also nicht nur an einen Opioidrezeptor, sondern aktiviert ihn auch – allerdings schwächer als die vollständigen Opioid-Agonisten, die das Team zum Vergleich einsetzte.

Anschließend verwendete die Gruppe Kryo-Elektronenmikroskopie, um direkt zu beobachten, an welcher Stelle Ketamin bindet.

Und tatsächlich: Ketamin saß fest in der primären Bindungstasche sowohl der Mu- als auch der Kappa-Opioidrezeptoren – also in derselben grundsätzlichen Tasche, auf die herkömmliche Opioide zielen.

Das war der entscheidende Beweis: ein direkter struktureller Nachweis dafür, dass Ketamin das Opioidsystem nicht bloß indirekt beeinflusst, sondern Opioidrezeptoren physisch bindet.

Opioidrezeptoren und die schmerzlindernde Wirkung von Ketamin

Dass ein Stoff an einen Rezeptor bindet, heißt allerdings noch nicht zwangsläufig, dass er bei einem lebenden Tier einen messbaren oder bedeutsamen Effekt hat. Deshalb griffen die Forschenden auf das bewährte Mausmodell zurück.

In Tierversuchen wurden die schmerzlindernden Effekte von Ketamin (hellviolett) durch Aticaprant (dunkelviolett) und Naloxon (dunkelblau) blockiert. (Jiang et al., Nat. Struct. Mol. Biol. , 2026)

Die Mäuse erhielten eine subanästhetische Ketamindosis. Danach maßen die Forschenden, wie schnell die Tiere ihren Schwanz aus warmem Wasser zurückzogen. Wie erwartet verlängerte Ketamin die Zeit bis zum Zurückziehen des Schwanzes.

Erhielten die Mäuse zuvor Medikamente, welche Opioidrezeptoren blockieren, verschwand dieser Effekt jedoch.

Wurde Ketamin mit Naloxon, das Opioidrezeptoren breit blockiert, oder mit Aticaprant, das gezielt Kappa-Opioidrezeptoren blockiert, kombiniert, reagierten die Mäuse auf das warme Wasser, als hätten sie überhaupt kein Ketamin bekommen.

Das bedeutet nicht, dass alles bisherige Wissen über Ketamin falsch war. Die Substanz bindet weiterhin stärker an NMDA-Rezeptoren, und diese Interaktion bleibt für viele ihrer Wirkungen bedeutsam.

Die Studie legt allerdings nahe, dass die ungewöhnlichen Eigenschaften von Ketamin daraus entstehen könnten, dass es beide Systeme gleichzeitig beeinflussen kann.

Die bisher stärksten Hinweise betreffen die schmerzstillenden Effekte. Die Mäuseversuche sprechen dafür, dass Opioidrezeptoren zur analgetischen Wirkung von Ketamin beitragen. Wie die verschiedenen Rezeptorsysteme dabei exakt zusammenwirken, ist jedoch weiterhin unklar. Dies könnte eine Richtung für künftige Forschung sein.

Weniger eindeutig ist, ob diese Opioidaktivität auch die antidepressiven Effekte von Ketamin erklärt. Frühere Studien lieferten Hinweise darauf, dass Opioidrezeptoren beteiligt sind. Die neue Studie untersuchte jedoch nicht, ob Ketamins direkte Bindung an diese Rezeptoren für seine antidepressiven Eigenschaften verantwortlich ist.

Missbrauchspotenzial und mögliche bessere Ketaminformen

Die Entdeckung könnte auch für eine der weniger wünschenswerten Eigenschaften von Ketamin relevant sein: sein Potenzial für Missbrauch und Abhängigkeit.

Besonders interessant ist hierbei der Mu-Opioidrezeptor. Frühere Tierforschung hat diesen Rezeptor mit den verstärkenden Effekten von Ketamin in Verbindung gebracht – also mit den Eigenschaften, die einen wiederholten Drogenkonsum fördern. Dass Ketamin direkt an diesen Rezeptor binden und ihn aktivieren kann, liefert dafür eine mögliche molekulare Erklärung.

Weiterführend: Wiederholter Ketaminkonsum verändert das Dopaminsystem im Gehirn von Mäusen grundlegend

Das heißt allerdings nicht, dass Ketaminabhängigkeit einfach eine weitere Form der Opioidabhängigkeit ist. Inzwischen ist bekannt, dass Ketamin auf mehrere Systeme im Gehirn einwirkt. Welchen Anteil jedes einzelne an den therapeutischen Effekten, der Verstärkung und dem Missbrauchspotenzial hat, muss noch geklärt werden.

Die gute Nachricht: Diese Wirkungen genauer auseinanderzuhalten, könnte Forschenden helfen, eine noch bessere Form von Ketamin zu entwickeln.

„Eine wichtige Frage ist, ob sich die therapeutischen Vorteile von Ketamin durch eine angemessen ausbalancierte Aktivierung von NMDAR und Opioidrezeptoren pharmakologisch von seinem Missbrauchspotenzial trennen lassen“, schreiben die Forschenden in ihrer Studie.

„Die hier gewonnenen strukturellen Erkenntnisse könnten die Optimierung von Ketamin mit verringerten Nebenwirkungen anleiten.“

Die Ergebnisse wurden in Nature Structural & Molecular Biology veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Clare Watson auf Fakten geprüft und von Clare Watson redigiert. Wir sind stolz auf unseren Prozess, aber auch wir sind nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, teilen Sie ihn uns bitte mit.